Der weltberühmte italienische Filmregisseur Guido Conti (Daniel Day-Lewis) schwimmt zwar gerade auf der Welle des Erfolgs und kostet seinen größten Hit aus, steht aber zugleich vor einer schweren Midlifecrisis.

Der bevorstehende 40. Geburtstag kostet ihn nicht nur seine Nerven und Kreativität, sondern verstrickt ihn auch noch in ein kompliziertes Netz aus Affären, Streitereien und Leidenschaft mit den Frauen in seinem Leben - mit seiner Ehefrau (Marion Cotillard), seiner Geliebten (Penélope Cruz), einer amerikanischen Mode-Journalistin (Kate Hudson), seiner Agentin (Judi Dench), einer Muse (Nicole Kidman), der Verführerin aus seiner Jugend (Stacy Ferguson) und mit seiner verstorbenen Mutter (Sophia Loren)...